堯景基因｜首次揭示巨噬細胞中GOLM1-ACLY軸調控腫瘤進展的分子機制
2025-08-13
近日，熱景生物參股公司北京堯景基因技術有限公司（簡稱“堯景基因”）聯合北京生物技術研究所、中日友好醫院、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院等多家單位，在《Journal of Advanced Research》雜志發表重要研究成果，論文題為《The GOLM1-ACLY pathway regulates macrophage-secreted EFEMP1 via H3K27ac modifications to drive tumor progression》。該研究首次闡明巨噬細胞中 GOLM1-ACLY 軸通過表觀遺傳調控與細胞間信號傳導影響腫瘤進展的分子機制，為癌癥治療提供了全新潛在靶點。
GOLM1（又稱 GP73）是一種最初發現于高爾基體的 Ⅱ 型跨膜蛋白，已被證實與肝細胞癌、結直腸癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤的進展和轉移密切相關。作為腫瘤免疫微環境（TIME）的核心調控者，巨噬細胞通過復雜的信號網絡深刻影響腫瘤的發生發展。盡管 GOLM1 與癌癥的關聯已得到廣泛關注，但其在巨噬細胞中如何參與腫瘤調控的具體機制長期處于未知狀態。為此，研究團隊將目光聚焦于 “巨噬細胞中 GOLM1-ACLY 軸”，旨在揭示其調控腫瘤進展的分子機制，為探索新的抗癌策略奠定基礎。
研究結果表明，GOLM1 在腫瘤相關巨噬細胞中高表達；巨噬細胞中 GOLM1 缺失可抑制腫瘤，并促進代謝重編程；本研究中首次證實，GOLM1 可與 ACLY 直接結合并干擾其在巨噬細胞中的功能。GOLM1 與 ACLY 的結合會阻礙上游蛋白激酶 A（PKA）介導的 ACLY 在絲氨酸 455 位點的磷酸化，進而導致 ACLY 活性降低；而敲除巨噬細胞中的 GOLM1基因會增強細胞核內 ACLY 的磷酸化水平，從而促進組蛋白 H3 第 27 位賴氨酸的乙酰化（H3K27ac）。多組學分析表明，H3K27 的乙酰化水平升高會進一步抑制巨噬細胞中細胞外基質（ECM）蛋白 EFEMP1 的轉錄與釋放，進而抑制腫瘤細胞中 EGFR 的活性及其下游 MAPK 和 AKT 信號通路，最終抑制腫瘤的增殖活性。本研究首次闡明，在巨噬細胞中GOLM1通過 EFEMP1/EGFR 細胞間信號傳導，影響 ACLY 介導的表觀遺傳調控，從而調控腫瘤增殖。這些發現提示，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中的 GOLM1-ACLY 軸有望成為癌癥治療的潛在靶點。
該研究首次闡明了巨噬細胞中 GOLM1 通過調控 ACLY 介導的表觀遺傳修飾，經 EFEMP1/EGFR 細胞間信號通路影響腫瘤增殖的全新機制，不僅為理解腫瘤微環境的調控網絡提供了新視角，更提示腫瘤相關巨噬細胞中的 GOLM1-ACLY 軸有望成為癌癥治療的潛在靶點。未來，針對這一軸的靶向干預可能為開發新型抗癌療法提供重要思路。
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北京堯景基因技術有限公司是一家致力于基因治療領域創新藥物研發和轉化的生物高科技企業。圍繞疾病機制研究和創新藥研發，已布局多條小核酸藥物管線，并已經取得突破性進展。堯景基因基于其突破性遞送技術，全力推進小核酸創新藥的開發，以滿足全球患者未被滿足的臨床需求，為患者提供精準、高效的治療方案。
